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Los datos actualizados de la fase 1 de la escalada de dosis de los ensayos clínicos ARROS-1 y ALKOVE-1 siguen respaldando perfiles potencialmente líderes en su categoría para zidesamtinib y NVL-655
La rápida inscripción en las fases 2 de los ensayos clínicos ARROS-1 y ALKOVE-1; Se espera ahora que los datos claves de los programas ROS1 y ALK se presenten en 2025
Se anticipa la iniciación del ensayo clínico aleatorizado y controlado de fase 3 de ALKAZAR de NVL-655 para pacientes con ALK-positivo avanzado NSCLC no tratados previamente en la primera mitad de 2025
La compañía llevará a cabo una conferencia telefónica hoy a las 8:30 a. m. hora del este/2:30 p. m. hora de Europa Central
CAMBRIDGE, Massachusetts, 14 de septiembre de 2024 /PRNewswire/ — Nuvalent, Inc. (Nasdaq: NUVL), una empresa biofarmacéutica en fase clínica centrada en la creación de terapias dirigidas de forma precisa para targets de cinasas clínicamente probados en el cáncer, destacó hoy la presentación de datos actualizados de las porciones de escalada de dosis de la fase 1 completamente inscritas de los ensayos clínicos ARROS-1 de fase 1/2 en curso de zidesamtinib, un nuevo inhibidor selectivo de ROS1, y ALKOVE-1 de fase 1/2 del ensayo clínico de NVL-655, un novedoso inhibidor selectivo de ALK, durante dos presentaciones orales en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2024 en Barcelona, España.
Además, la compañía anunció avances y proporcionó actualizaciones sobre la estrategia de desarrollo y los plazos para sus programas líderes paralelos zidesamtinib y NVL-655, incluida su estrategia de desarrollo para el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) ALK-positivo sin tratamientos previos con inhibidores de tirosina-cinasa (TKI):
Fase 2 del ensayo ARROS-1 de zidesamtinib para pacientes con NSCLC ROS1-positivo sin experiencia con TKI y pacientes previamente tratados con TKI con NSCLC avanzado y otros tumores sólidos: entre septiembre de 2023 y el 1 de septiembre de 2024, se inscribieron 227 pacientes en la porción en curso de fase 2 de grupo único, multicohorte del ensayo ARROS-1, que está diseñado con la intención de registro. La compañía espera informar datos claves de este ensayo en 2025.Fase 2 del ensayo ALKOVE-1 de NVL-655 para pacientes con NSCLC ALK-positivo sin experiencia con TKI y pacientes previamente tratados con TKI con NSCLC avanzado y otros tumores sólidos: entre febrero de 2024 y el 1 de septiembre de 2024, se inscribieron 229 pacientes en la porción en curso de fase 2 de grupo único, multicohorte del ensayo ALKOVE-1, que está diseñado con la intención de registro para pacientes previamente tratados con TKI. La compañía también espera informar datos claves de este ensayo en 2025.El ensayo aleatorizado y controlado de fase 3 ALKAZAR de NVL-655 para pacientes con NSCLC ALK-positivo sin experiencia con TKI: el ensayo ALKAZAR de fase 3 será un ensayo global, aleatorizado y controlado diseñado para evaluar NVL-655 frente al tratamiento estándar actual para pacientes con NSCLC ALK-positivo sin experiencia con TKI. Los pacientes se asignarán al azar en una proporción de 1:1 para recibir monoterapia con NVL-655 o monoterapia con ALECENSA ® (alectinib), reflejando aportes de médicos-científicos colaboradores y alineando con la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). La compañía planea iniciar el estudio ALKAZAR en la primera mitad de 2025.
“Las porciones de fase 1 de nuestros estudios ARROS-1 y ALKOVE-1 han establecido un prueba clínica preliminar para zidesamtinib y NVL-655 como selectivos inhibidores de TKI con penetración cerebral que tienen el potencial de avanzar en el paradigma de tratamiento, como lo demuestra el perfil de seguridad preliminar que indica una buena tolerabilidad y la durabilidad de las respuestas observadas en los subgrupos de pacientes presentados hoy en ESMO”, dijo Christopher Turner, M.D., Director Médico de Nuvalent. “Creemos que zidesamtinib y NVL-655 tienen el potencial no solo de abordar necesidades médicas claras en la tercera línea donde ninguna terapia aprobada ha demostrado beneficio clínico, sino también de proporcionar opciones diferenciadas en la segunda línea incluyendo para pacientes que han experimentado progresión de la enfermedad debido a metástasis del SNC o mutaciones de resistencia, y en última instancia, ofrecer respuestas profundas y duraderas en la primera línea.”
“Estamos agradecidos por el entusiasmo de los investigadores por nuestros programas, ejemplificado por la inscripción acelerada en fase 2 en nuestros ensayos ARROS-1 y ALKOVE-1. Ahora esperamos informar de los conjuntos de datos clave de ambos ensayos de fase 2 en 2025”, dijo Darlene Noci, A.L.M., Directora de Desarrollo de Nuvalent. “Con el anuncio de nuestro planeado estudio ALKAZAR de fase 3 aleatorizado y controlado, estamos emocionados de establecer también un posible camino de registro para los pacientes con NSCLC ALK-positivo avanzado sin experiencia con TKI. A través de nuestras estrategias multifacéticas, nuestro objetivo es llevar terapias potencialmente líderes en su clase que puedan avanzar en el paradigma de tratamiento a los pacientes de la forma más eficiente posible. Esperamos iniciar el estudio ALKAZAR en la primera mitad de 2025.”
El ensayo ALKAZAR está diseñado para inscribir aproximadamente 450 pacientes con NSCLC ALK-positivo sin experiencia con TKI. El objetivo principal es la supervivencia libre de progresión (PFS) basada en la Revisión Central Independiente a Ciegas (BICR). Los puntos finales secundarios incluyen PFS basada en la evaluación del investigador, y la evaluación de BICR de la tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de respuesta objetiva intracraneal (TRO-IC), supervivencia global (SG) y seguridad.
“Al comienzo de este año, anunciamos nuestro plan operativo OnTarget 2026 delineando nuestro camino hacia una aprobación potencial en 2026 a partir de nuestra cartera de nuevos inhibidores de cinasas. Con las actualizaciones de hoy, hemos logrado todos los hitos de apoyo establecidos para 2024 y creemos que estamos en camino de compartir conjuntos de datos clave de ambos de nuestros programas paralelos líderes en 2025, lo que es un testimonio de la dedicación incansable de nuestro equipo”, dijo James Porter, Ph.D., Director Ejecutivo de Nuvalent. “Estoy increíblemente orgulloso de lo que hemos logrado hasta ahora y soy optimista sobre el camino por delante. Con la base de datos de prueba clínica alentadora de la fase 1, el fuerte impulso de inscripción en nuestros ensayos de fase 2 globales, la alineación con la FDA sobre el diseño de nuestro estudio de fase 3 ALKAZAR, y la dedicación de nuestro equipo probado, confiamos en nuestra capacidad para seguir avanzando en nuestros programas hacia nuestro objetivo de entregarlos lo más rápido posible a los pacientes que los necesitan.”
Actualización de la Fase 1 de ARROS-1 en ESMO 2024
De enero de 2022 a agosto de 2023, la porción de fase 1 de ARROS-1 inscribió a 104 pacientes (99 NSCLC, 5 otros tumores sólidos). Los pacientes recibieron zidesamtinib por vía oral en dosis que oscilaban entre 25 y 150 mg una vez al día (QD), y se seleccionó 100 mg QD como la dosis recomendada para la Fase 2 (RP2D). No se observaron relaciones significativas de exposición-respuesta para la seguridad y eficacia clínica, y los datos se informan en todas las dosis.
La población de pacientes había sido ampliamente tratada previamente, con una media de 3 líneas de terapia anteriores (rango 1 a 11). El 69% (72/104) de los pacientes había tenido ≥2 TKIs ROS1 previos, y el 66% (69/104) había recibido quimioterapia anterior. Notablemente, el 55% (57/104) de los pacientes recibieron lorlatinib anteriormente y el 21% (22/104) recibieron repotrectinib anteriormente, destacando la naturaleza diferenciada de esta población respecto a ensayos previos de otros inhibidores de ROS1. El 52% (54/104) tenía antecedentes de metástasis cerebrales, incluidos casos de progresión de la enfermedad tras el tratamiento con los TKIs penetrantes en el cerebro lorlatinib y/o repotrectinib.
Hasta la fecha de corte del 1 de julio de 2024, 71 pacientes pretratados con NSCLC ROS1-positivo eran evaluables para respuesta. El seguimiento medio para la población tratada fue de 12,1 meses (rango 0,8 a 29,4).
El tratamiento con zidesamtinib dio lugar a respuestas clínicas duraderas (TRO por RECIST 1.1) en subgrupos clave de pacientes evaluables para respuesta. Hasta la fecha de corte de los datos:
Evaluables para respuesta con NSCLC ROS1 positivo
Zidesamtinib, Todas las Dosis
TRO
mDOR
(meses)
DOR ≥
6 meses
DOR ≥
12 meses
Cualquier Terapia previa
(1 a 4 TKIs ROS1 previos ± quimioterapia)
44%
(31/71, 2 CRs)
NR
83%
67%
Repotrectinib-naive
51%
(27/53)
NR
88%
71%
≥2 TKIs ROS1 previos
(≥3ª Línea; ± quimioterapia)
41%
(21/51)
12,1
75%
54%
Solo crizotinib previo
(2ª Línea; ± quimioterapia)
73%
(8/11)
NR
100%
100%
NR = no alcanzado
Análisis del mDOR basado en estimaciones de Kaplan-Meier.
Zidesamtinib ha recibido la designación de terapia innovadora de la FDA para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico ROS1-positivo
que han sido tratados previamente con 2 o más TKIs ROS1.
Ninguna progresión de la enfermedad entre los que respondieron.
En el subconjunto de pacientes con la mutación de resistencia ROS1 G2032R confirmada, la TRO fue del 72% (13/18) para los pacientes que no habían recibido repotrectinib.
La TRO-IC fue del 50% (4/8) en pacientes evaluables para respuesta intracraneal con lesiones cerebrales mensurables, de los cuales 7/8 pacientes habían sido tratados previamente con los TKIs penetrantes en el cerebro lorlatinib y/o repotrectinib. La mIC-DOR no se alcanzó, y no se observó progresión del SNC entre los respondedores confirmados del SNC.
Zidesamtinib fue bien tolerado con un perfil de seguridad preliminar favorable y consistente con su diseño selectivo de ROS1, evitando TRK. Entre los 104 pacientes tratados en todas las dosis, los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) más frecuentes fueron edema periférico (19%), aumento de ALT, aumento de AST y aumento de peso (cada uno 11%). De entre estos EAR más frecuentes, hubo un evento de aumento de peso de grado 3. No hubo interrupciones relacionadas con EAR. Se produjeron reducciones de dosis debido a EAR en el 8% de los pacientes. No se identificó una dosis máxima tolerada.
La compañía cree que estos datos preliminares demuestran el potencial de zidesamtinib para abordar una necesidad médica en el tratamiento de tercera línea del NSCLC ROS1-positivo donde ninguna terapia aprobada ha demostrado beneficios clínicos, y para proporcionar una opción diferenciada en la segunda línea donde también existe una necesidad médica. Además, la compañía cree que estos datos en pacientes ampliamente tratados podrían tener el potencial de traducirse en respuestas profundas y duraderas en el entorno de primera línea.
La investigación adicional de zidesamtinib para pacientes con NSCLC ROS1-positivo sin experiencia y pacientes pretratados con TKI está en marcha en la porción de fase 2 del ensayo clínico ARROS-1, diseñado con la intención de registro. La compañía espera informar datos clave en 2025.
Actualización de la Fase 1 de ALKOVE-1 en ESMO 2024
De junio de 2022 a febrero de 2024, la porción de fase 1 de ALKOVE-1 inscribió a 133 pacientes (131 NSCLC, 2 otros tumores sólidos). Los pacientes recibieron NVL-655 por vía oral en dosis que oscilaban entre 15 y 200 mg QD, y se seleccionó 150 mg QD como el RP2D.
La población de pacientes había sido ampliamente tratada previamente, con una media de 3 líneas de terapia anteriores (rango 1 a 9). El 46% (61/133) de los pacientes había tenido ≥3 TKIs ALK previos, y el 56% (74/133) había recibido quimioterapia anterior. Notablemente, el 84% (111/133) de los pacientes recibieron lorlatinib previamente y el 51% (68/133) tenían alguna mutación secundaria de resistencia ALK, incluidos el 26% (34/33) con mutaciones de ALK compuestas (≥2), destacando la naturaleza diferenciada de esta población respecto a ensayos previos de inhibidores de ALK en investigación. El 56% (75/133) tenía antecedentes de metástasis cerebrales, incluidos casos de progresión de la enfermedad tras el tratamiento con el TKI penetrante en el cerebro lorlatinib.
Hasta la fecha de corte del 15